Quimioterapia y terapia con muérdago
La terapia de muérdago se puede combinar bien con la quimioterapia. El muérdago a menudo se administra en paralelo con la quimioterapia para mejorar su tolerabilidad y para aliviar los síntomas debido a la enfermedad y a la terapia [25, 31, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48].
Un estudio comparativo de cohorte epidemiológico multicéntrico de 1,442 pacientes con cáncer de mama primario no metastásico mostró que aquellas pacientes que recibieron terapia de muérdago adicional a la terapia estándar desarrollaron menos efectos secundarios estadísticamente significativos, que las pacientes tratadas con solo terapia estándar [41].
En un estudio prospectivo de dos brazos [27] se pudo demostrar además que en pacientes con cáncer de mama por la administración concomitante de la terapia de muérdago (Iscador® M) presentó significativamente menos síntomas de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (esquema de ciclofosfamida + metotrexato + 5-fluorouracilo o esquema de epirubicina + ciclofosfamida). Por otra parte, la administración de glucocorticoides fue significativamente menor en el grupo combinatorio.
En un estudio aleatorizado controlado de tres brazos en pacientes con cáncer de mama en estadio IA, se pudo demostrar que el dolor y la pérdida de apetito en el grupo de quimioterapia (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo) más extractos de muérdago (Helixor A, Iscador M) mejoraron significativamente en comparación con el grupo control con solo quimioterapia [49]. Ya se conoce un efecto antinociceptivo (analgésico) de los extractos de Viscum album [50, 51]. En el estudio de seguimiento, no hay indicio de una eficacia reducida de la quimioterapia con respecto a la supervivencia libre de enfermedad con la administración en paralelo de Iscador o Helixor hasta cinco años después del final del tratamiento [46, 48].
Otro ensayo clínico prospectivo controlado y aleatorizado en el que participaron 233 pacientes con cáncer de mama, de ovario y de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), mostró también que durante el tratamiento con muérdago se presentaron significativamente menos efectos secundarios relacionados con la quimioterapia y que la calidad de vida se mejoró significativamente [31].
En un estudio de cohorte epidemiológico multicéntrico se investigó la eficacia de la terapia de muérdago en 804 pacientes con carcinoma colorrectal primario no metastásico de los estadios I a III de la UICC. Se examinó entre otros, la frecuencia de los efectos secundarios relacionados a la quimio/radioterapia. Pudo ser demostrado que la terapia de muérdago como complemento del tratamiento básico oncológico convencional puede reducir de forma estadísticamente muy significativa los efectos secundarios relacionados por estas terapias [42].
En otro estudio de cohorte multicéntrico y epidemiológico con 396 pacientes con carcinoma de páncreas de todos los grados de gravedad (estadios I a IV de la UICC), se aplicó el preparado farmacéutico de muérdago Iscador por vía subcutánea, como parte de una terapia de soporte, de dos hasta tres veces por semana adicional a la quimioterapia adyuvante, en particular con Gemcitabina (± radioterapia) o como complemento al tratamiento posterior oncológico. En el grupo de Iscador se observó un número significativamente menor de efectos secundarios relacionados con la quimio y/o la radioterapia que en el grupo de control. En el grupo de terapia con muérdago, sólo el 14% desarrolló estos efectos secundarios, mientras que en el grupo de control lo hizo casi en el 50% [45].
Se ha podido demostrar que los componentes de los preparados farmacéuticos de muérdago se metabolizan a través del hígado y se excretan tanto a través de los riñones como a través del intestino [40].
Para investigar la actividad de inducción metabólica de los extractos totales de muérdago en las células hepáticas (células HepG2) [52], se expusieron a las células HepG2 a los extractos totales de muérdago AbnobaVISCUM Quercus, Helixor M así como Iscador M y Qu spezial. A continuación, se investigó su metabolismo con respecto al sistema de monooxigenasa dependiente del citocromo P450 (Fase I), así como la conjugación de sustancias lipofílicas con ácido glucurónico y sulfatos como expresión de la reacción de fase II. Para la reacción de la fase I, se eligió el derivado de fenoxazona 7-etoxiresorufina como sustrato específico para CYP 1A1 y 1A2 y la desmetilación de aminofenazona específica para citocromo P450 3A1 y 3A2. La reacción de fase II se midió basado en el p-nitrofenol-UDP-glucuroniltransferasa.
Ningún preparado farmacéutico de muérdago influenció significativamente la tasa de actividad de CYP 3A1 y 3A2. Del mismo modo, no se produjo inducción de CYP 1A1 y 1A2. En la conjugación de p-nitrofenol se demostró que todos los preparados farmacéuticos aceleran la conjugación.
En una investigación in vitro se evaluó, si la inhibición del CYP 3A4 puede ser provocado por fitofármacos, entre otros, por extractos de muérdago [53]. En esto, se demostró in vitro, que el metabolismo CYP3A4, por cierto, fue algo inhibido por Iscador, sin embargo, en este caso se eligió una dosis tan alta que no se puede lograr clínicamente. Por lo tanto, no tiene relevancia clínica a través de interacciones sistémicas o intestinales.
En otro estudio in vitro fue investigado, si Iscador a concentraciones clínicamente relevantes influye en la actividad de los agentes quimioterapéuticos convencionales como doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, cisplatino, etc. [54]. Los resultados muestran que Iscador M e Iscador Qu spezial en ninguna de las configuraciones experimentales utilizadas perjudica la eficacia citostática y citotóxica de estos diversos agentes quimioterapéuticos usuales en las líneas celulares de carcinoma de mama, próstata y carcinoma pancreático.
Aunque estos datos in vitro no se pueden transferir directamente a la compleja situación in vivo, especialmente con respecto a los medicamentos que se aplican por un lado por vía subcutánea y por otro lado por vía intravenosa u oral, sí pueden contribuir al estado actual del conocimiento sobre la seguridad de los pacientes con cáncer, que reciben terapia de muérdago en combinación con quimioterapia.
Para la seguridad y toxicidad de los extractos de muérdago (Helixor A s.c. hasta 250 mg) y para las posibles interacciones con el agente quimioterapéutico estándar Gemcitabina en pacientes con tumores avanzados, se realizó un estudio detallado Fase I [55]. Hubo buena tolerabilidad y no hubo toxicidad limitante de la dosis del extracto de muérdago, así como ninguna influencia sobre la concentración plasmática de Gemcitabina cuando se administró en combinación. Además, la respuesta clínica de la dosis combinada fue comparable con el de la dosis de Gemcitabina sola.
Los experimentos de cultivo celular indican que no existen riesgos con una combinación de fármacos quimioterapéuticos y preparados farmacéuticos de muérdago [56]. Experimentos in vitro (2010) mostraron que los preparados de muérdago protegen a las células humanas sanas del sistema inmune (células mononucleares de sangre periférica), pero no a las células malignas (células malignas Jurkat), ante los efectos citostáticos de la quimioterapia (4-hidroperoxiciclofosfamida) [57].
El tratamiento de 25 líneas celulares y 47 xenotransplantes de tumor humano con contenido definido de lectina de muérdago en solución acuosa, dio como resultado un efecto citotóxico y antiproliferativo dependiente de la dosis, similar al del que se compara con la sustancia de quimioterapia que contiene doxorrubicina [58]. Curiosamente, el extracto acuoso de muérdago fue más potente con respecto a la efectividad citotóxica 3-4 logs en comparación con la adriamicina (doxorrubicina).
Para la administración de lectina de muérdago 1 (ML-1) y paclitaxel se pudo demostrar una citotoxicidad sinérgica in vitro y una muerte celular apoptótica de las células de hepatocarcinoma [60].
La combinación de aglutinina-1 de muérdago (VAA-1) con quimioterapia mostró efectos citotóxicos sinérgicos en las células de carcinoma bronquial, especialmente en la combinación de VAA-1 más ciclohexamida [61].
En otro estudio in vitro resultó que el uso de extractos de muérdago (Helixor A, M, P) no conduce a una inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 clínicamente relevantes (isoenzimas CYP) [62], ], las que juegan un rol importante en la metabolización de sustancias quimioterapéuticas, tales como taxanos, ciclofosfamida, doxorrubicina y vinblastina. Se pudo demostrar que in vivo no se esperan interacciones entre isoenzimas CYP clínicamente relevantes y preparados farmacéuticos de muérdago [62].
En la sinopsis de los resultados no se dan indicios de que una quimioterapia dada paralelamente sea atenuada por preparados farmacéuticos de muérdago. Más bien, indican un efecto positivo sinérgico de la combinación.
