Los componentes de los extractos de muérdago

Los efectos biológicos y farmacológicos de los componentes del muérdago han sido ampliamente analizados (ver panorama [174, 175]), y se pudo aislar una gran cantidad de diferentes componentes farmacológicamente activos, en parte ya a mediados del siglo pasado, como p.ej. lectinas de muérdago (ML I, II, III) [186], Viscotoxinas [187], péptidos de Kuttan [188], oligo- y polysacáridos [189, 190, 191], lípidos [192], Flavonoides [191], Tioles [193], ácidos vegetales, fitoesteroles y esterinas, fenilpropanos , Lignanos, alcaloides, minerales, oligoelementos, así como diversas otras proteínas [174, 175, 194, 195, 196] y en parte triterpenos [192, 197]. El contenido de los diversos componentes varía en dependencia a la estación, la etapa de desarrollo de la planta, el tiempo de cosecha, la ubicación y el hospedero [198].

Por lo tanto, en los extractos totales de muérdago se puede detectar un gran número de componentes con diferentes perfiles de actividad, que solo en suma pueden desplegar sus efectos complejos y sistémico general con efectos agonistas/ antagonistas y sinérgicos o bien co-estimuladores. Así, los efectos no pueden reducirse a los componentes individuales, sino sobre todo en el extracto total se despliega el efecto en su totalidad.

Para poder considerar las diferencias estacionales de la concentración de los diversos componentes, los muérdagos - estrictamente separados según el árbol hospedero - por regla general, se cosechan para la fabricación de preparados farmacéuticos antroposóficos de muérdago, dos veces al año, es decir, para el solsticio de verano e invierno, y luego los extractos se mezclan el uno con el otro en un proceso mecánico especifico.

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Actualmente lo mejor investigado son la estructura, el perfil de acción y el mecanismo de acción de la lectina de muérdago, en especial, de la ML I. En las Lectinas de muérdago se trata de glucoproteínas con un contenido de carbohidratos de 4 a 12 por ciento en dependencia del árbol hospedero y del tiempo de cosecha, cuya especificidad es de aglutinar células y de reconocer y unir determinados azucares altamente específicos. Como monómeros tienen un peso molecular entre 50 y 63 kDa. Consisten en una cadena A tóxica (29 kDa, 254 aminoácidos) con propiedades enzimáticas y una cadena B unida a los carbohidratos (34 kDa, 264 aminoácidos), que están unidos unos a otros por un puente disulfuro.

Mediante la especificidad del azúcar y su peso molecular, se dejan distinguir las tres diferentes lectinas de muérdago ML I, ML II y ML III. ML I se une específicamente a D-galactosa, ML II a D-galactosa y N-acetil-galactosamina y ML III a N-acetil-galactosamina. Durante el transporte de la molécula, hay una reducción dentro de la célula, el puente disulfuro que conecta las subunidades A y B, de modo que las dos subunidades se disocien. La subunidad A libre de la lectina de muérdago se vuelve efectiva como una potente proteína inactivadora de ribosomas en el citosol, de modo que la biosíntesis de proteínas se inhibe irreversiblemente y, en consecuencia, se inicia la apoptosis. Las lectinas de muérdago I, II y III pertenecen, por lo tanto, a las proteínas inhibidoras de los ribosomas tipo 2 [175, 193, 199, 200, 201, 202, 203].

Solo alrededor del 1% de las proteínas de muérdago son lectinas de muérdago. Simultáneamente el contenido de lectina está sujeto a grandes fluctuaciones y depende particularmente del árbol hospedero y la estación. Especialmente ricos en lectinas son los muérdagos de roble, álamo y manzano, donde la ML I predomina claramente aquí. Los muérdagos de pino contienen mucho menos lectinas y contienen sobre todo ML III y casi nada de ML I. Además, el muérdago en invierno contiene cantidades considerablemente mayores de lectina de muérdago que en verano, que se encuentran principalmente en el centro del arbusto de muérdago y en el acodo [177, 204].

Aunque las lectinas solo están contenidas en bajas concentraciones en los extractos de muérdago, su actividad farmacológica es un factor importante en la eficacia de los preparados farmacéuticos de muérdago. Los efectos antitumorales de las lectinas de muérdago fueron demostrados ya en la década de 1970 del siglo pasado y desde entonces se ha investigado en un sinnúmero de experimentos in vitro. Se demostró que las lectinas de muérdago actúan por un lado a través de un daño directo a las células tumorales y por el otro indirectamente sobre la estimulación de los procesos inmunológicos.

La citotoxicidad directa se basa sobre todo en la inhibición de la síntesis proteica y en la inducción de la muerte celular programada, apoptosis. La activación del sistema inmune se muestra, entre otras cosas en el hecho, que se incrementa el número y la actividad de las células asesinas naturales (células NK) y las células T Helper (células Th), libera beta endorfina, disminuye la progresión de la enfermedad y atenúa los efectos secundarios de las terapias convencionales contra el cáncer.  Además, un estado elevado de actividad de las células linfáticas, un incremento significativo de las citocinas IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-gamma y TNF-alfa en el suero, una acrecentada actividad fagocítica, así como un aumento del estallido oxidativo se registran en un tratamiento con lectinas de muérdago. Del mismo modo, se pudo observar la protección del ADN celular frente a los procesos de metilación [175, 201, 202].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Las Viscotoxinas pertenecen, a lado de las lectinas, a los componentes farmacológicamente mas importantes típicos del muérdago. Son polipéptidos de bajo peso molecular, resistentes al calor, fuertemente básicos que consisten en 46 aminoácidos y tienen un peso molecular de aproximadamente 5 kDa. Tres puentes disulfuro son responsables para la alta estabilidad de las viscotoxinas.

Debi do a su alto contenido de cisteína, se clasifican en el grupo de las tioninas, de las cuales las isoformas Viscotoxina A1, A2, A3, B y 1-PS son conocidas hasta el día de hoy [174, 200, 202, 204, 205, 206, 207, 208].

Al igual que con las lectinas, el contenido de viscotoxinas depende del tiempo de cosecha y del árbol hospedero. Así, los muérdagos de diferentes árboles hospederos contienen diferentes cantidades de viscotoxinas, que se encuentran principalmente en hojas muy jóvenes, tallos y brotes cortos con flores (incluidas las bayas), es decir, en la periferia de la planta. El acodo no contiene ninguna viscotoxina. El contenido de viscotoxina es más alto en junio. Por lo tanto, las viscotoxinas se comportan exactamente en sentido opuesto a las lectinas de muérdago [198].

El efecto de las viscotoxinas está menos estudiado que el de las lectinas. Es conocido que actúan inmunogénicamente del mismo modo como las lectinas de muérdago y que inducen anticuerpos anti-viscotoxina después de la exposición repetida. Igualmente, pudo ser comprobado un efecto citotóxico, que, a diferencia de las lectinas de muérdago, se debe a una rápida lisis de la membrana celular, es decir, debido a necrosis [174, 204]. Sus efectos tóxicos son probablemente causados ​​por la unión de las tioninas a los fosfolípidos de membrana e inmediatamente después la formación de poros y daños en la pared celular.

Las diversas viscotoxinas se diferencian considerablemente en su citotoxicidad. Así, las viscotoxinas A3 y 1-PS muestran la citotoxicidad más fuerte, a diferencia de la viscotoxina B, que desarrolla solo aproximadamente el 1/15 del efecto citotóxico de las viscotoxinas A3 y 1-PS.

Las viscotoxinas también aumentan la actividad de las células T citotóxicas y los granulocitos (estallido respiratorio, fagocitosis), de manera que las bacterias pueden ser destruidas evidentemente mejor y probablemente también las células tumorales. Inhiben la síntesis de ARN, ADN y proteínas, incrementan la citotoxicidad mediada por células NK frente a las células tumorales y provoca la liberación de IL-6  [174, 175, 202, 209].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Los péptidos de Kuttan son péptidos de bajo peso molecular, termoestables con un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, que tienen algunas propiedades de las viscotoxinas. La molécula muestra efectos citotóxicos e inmunomoduladoras, en experimentos con animales se pudo comprobar también un efecto antitumoral mediante aplicación local [188].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Los oligo y polisacáridos igualmente están contenidas en la planta de muérdago, cuyo contenido también está sujeto a fluctuaciones estacionales. Los polisacáridos son polímeros de azúcar de alto peso molecular, que están construidos de monosacáridos y a los que también se pueden unir proteínas.

Tanto los polisacáridos como los oligosacáridos contenidos en el muérdago son sustancias inmunológicamente activas y de eficacia antitumoral. En experimentos con animales, los polisacáridos de muérdago protegen contra el daño por radiación, y se mejoró significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones irradiados con rayos gamma. Se sospecha que la unión de los polisacáridos a las lectinas de muérdago modula su acción y posiblemente puede causar la estabilización de las lectinas en el extracto total de muérdago [175, 191, 202]. 

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

En la planta de muérdago, se pueden comprobar una serie de diferentes derivados flavonoides, en particular Quercetina y Quercetina metil éster, que generalmente existen en forma glicosilada. Estos inducen a apoptosis en varios modelos de cultivo celular y muestran propiedades de capturar radicales [175, 191, 202].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Los extractos de muérdago contienen una alta concentración de tioles, como por ejemplo el glutatión, el que también tienen buenas propiedades de capturar radicales.

Además, la actividad de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), la enzima clave de los procesos de reparación del ADN, está influenciada decisivamente por el contenido de tioles. El potencial antioxidante de estas sustancias podría contribuir al efecto total del muérdago [193].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Los triterpenos fueron descubiertos ya muy temprano como componentes del muérdago, pero recién recibieron mucha atención a principios del siglo XXI debido a su actividad antitumoral [192]. Entre los siete triterpenos identificados en el muérdago, el ácido oleanólico es el representante predominante con concentraciones de hasta 3 por ciento del peso seco. Tanto para el ácido oleanólico como también para otros triterpenos pentacíclicos aislados del muérdago, como el ácido betulínico y ursólico, pudieron demostrarse efectos antiproliferativos e inductores de apoptosis [192, 197].

Sin embargo, sólo se pueden detectar pequeñas cantidades de triterpenos en los extractos acuosos de muérdago, que hasta ahora sólo están disponibles como medicamentos. Pero, hay nuevos desarrollos farmacéuticos para la utilización de estas sustancias pegajosas como ungüento para el tratamiento tópico de lesiones, de las cuales se ha descrito que tiene una buena tolerabilidad cutánea, así como efectos beneficiosos en el eccema, úlceras, quemaduras y un efecto promotor de la granulación [210].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1