Metaanálisis y revisiones sistemáticas

Existe toda una serie de metaanálisis y revisiones sistemáticas sobre la terapia de muérdago en enfermedades oncológicas (6, 9, 75, 82, 111, 124, 128, 256, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 274,  277, 279, 280, 281, 282) con diferente metodología sistemática.

Algunas de estas revisiones fueron publicadas antes de 1996 (267, 271, 282) o se refieren a la lectina I de muérdago estandarizada, Por tanto, a preparados fitoterapéuticos de muérdago (277).

Estas, así como los trabajos de revisión sobre inmunoestimulación, tolerabilidad, determinación de dosis u otras indicaciones no se analizan aquí.

A continuación, son discutidas las revisiones y metaanálisis después del momento de su publicación. Las publicaciones más recientes están respectivamente en la parte superior:

• Hofinger y col. 2024: Evaluación sistemática de la influencia de la calidad de los estudios sobre la terapia de muérdago para el cáncer en los resultados de un metaanálisis sobre el tiempo de supervivencia global
• Loef y col 2023: Calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama tratadas con extractos de muérdago – una revisión sistemática y un metaanálisis
• Loef y Walach 2022: Supervivencia de pacientes con cáncer tratados con extractos de muérdago no fermentados: una revisión sistemática y metaanálisis
• Pelzer y col. 2022: Fatiga relacionada con el cáncer en pacientes tratados con extractos de muérdago: una revisión sistemática y metaanálisis
• Loef y Walach 2020: Calidad de vida de pacientes de cáncer que fueron tratadas(os) con preparados farmacéuticos de muérdago: una revisión sistemática y un metaanálisis
• Ostermann y col. 2020: Revisión sistemática y metaanálisis sobre supervivencia de pacientes de cáncer, que fueron tratados con el preparado farmacéutico de muérdago (Iscador): actualización de los resultados
• Freuding y col. 2019: El muérdago en el tratamiento oncológico: una revisión sistemática; parte 1: supervivencia y seguridad
• Freuding y col. 2019: El muérdago en el tratamiento oncológico: revisión sistemática; parte 2: calidad de vida y toxicidad de las terapias con cáncer
• Kröz y col. 2016: ¿Existe alguna indicación para la terapia de muérdago en el tratamiento de la fatiga relacionada con el cáncer y el insomnio en pacientes de cáncer? Una revisión
• Büssing y col. 2012: Calidad de vida y parámetros relacionados en pacientes de cáncer tratados con extracto de muérdago (Iscador): un metaanálisis
• Kienle y Kiene 2010: Influencia de los extractos de Viscum album (muérdago europeo) en la calidad de vida de pacientes de cáncer: una revisión sistemática de estudios clínicos controlados
• Ostermann y col. 2009: Supervivencia de pacientes de cáncer que fueron tratados con extracto de muérdago (Iscador): una revisión sistemática de la literatura
• Kienle y col. 2009: Extractos de Viscum album en cáncer de mama y otras enfermedades con cáncer ginecológico: una revisión sistemática de la investigación clínica y preclínica.  
• Horneber y col. 2008: Terapia de muérdago en la oncología  – una revisión
• Kienle y Kiene 2007: Terapia tumoral complementaria: una revisión sistemática sobre estudios clínicos prospectivos con extractos antroposóficos de muérdago
• Lange-Lindberg y col. 2006: Terapia de muérdago como tratamiento adyuvante para la reducción de la toxicidad de la quimioterapia en enfermedades malignas (informe HTA)

Debido a las reacciones locales esperadas, la terapia de muérdago es difícil o imposible de realizar el cegamiento. Esto conduce generalmente a una evaluación más baja de los estudios de muérdago en todas las evaluaciones oficiales de los estudios, ya que la evaluación se realiza según el puntaje de Jadad, en el que se otorgan cinco puntos de calidad:

• Los estudios con extractos de muérdago que no fueron cegados debido a las dificultades arriba mencionadas carecen desde el principio de dos puntos en la evaluación de calidad
• Menos de 3 puntos indican un riesgo relevante de sesgo del estudio
• Algunos anteriores estudios aleatorizados de la terapia de muérdago no alcanzaron el número requerido de pacientes.

Para evaluar mejor el valor de los estudios sobre la terapia de muérdago, hay que remitirse a los análisis de Davies et al. 2017 [259] y Naci et al. 2019 [272] en relación con la aprobación de medicamentos contra el cáncer por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). El análisis transversal de Naci et al. se resumió en la revista médica Deutsches Ärzteblatt con el título "Los estudios sobre nuevos medicamentos contra el cáncer suelen ser propensos a errores" [258]. Si se comparan estas evaluaciones de calidad con las de los estudios sobre la terapia con muérdago, la calidad de estos estudios puede clasificarse en muchos casos como equivalente a los estudios con medicamentos convencionales contra el cáncer.

Hofinger y col. 2024 [338]

Resumen: El objetivo del estudio fue evaluar qué influencia tiene la inclusión o exclusión de estudios de diferente calidad metodológica en un metaanálisis sobre los informes de la eficacia de la terapia de muérdago en pacientes con cáncer sobre la supervivencia global. Para ello, se tamizó sistemáticamente las bases de datos Medline, Embase, CENTRAL, PsycINFO, CINAHL y Web of Science y se examinaron las listas de referencias de metaanálisis ya publicados en busca de publicaciones relevantes. Se realizó un metaanálisis con efectos aleatorios (modelo de efectos aleatorios) y formación de grupos. El riesgo de sesgo dentro de los estudios se evaluó mediante las herramientas Cochrane de “Risk of Bias” ROB 2.0 y ROBINS-I.

En el análisis cuantitativo se incluyeron 28 publicaciones con 28,298 pacientes. En total, se constató un beneficio de supervivencia significativo en los pacientes que recibieron terapia de muérdago (HR global = 0,61 con IC del 95% [0,53; 0,7]), lo que se corresponde con los resultados del metaanálisis de Ostermann y col. 2020 [256].

La heterogeneidad de los resultados de los estudios fue considerable (I² = 72%, p de la prueba Chi² < 0,01) y la varianza entre estudios (τ²) fue de 0,1202.

Se realizaron en total 34 metaanálisis y análisis de subgrupos. Los análisis de subgrupos con respecto al riesgo de sesgo mostraron un beneficio de supervivencia significativo del 34% (CRI = 0,66; IC [0,55; 0,80]) para la terapia de muérdago en los estudios aleatorios con un alto riesgo de sesgo, mientras que el beneficio de supervivencia no fue significativo para los estudios aleatorios con un bajo riesgo de sesgo (CRI = 0,78; IC [0,30; 2,00]). Los análisis de subgrupos con respecto al riesgo de sesgo mostraron beneficios de supervivencia significativos de la terapia de muérdago del 65% (CRI = 0,35; IC del 95% [0,24; 0,50]), 39% (CRI = 0,61; IC [0,50; 0,73]) y 50% (CRI = 0,50; IC [0,39; 0,66]) para los estudios no aleatorios con riesgo de sesgo moderado, alto o crítico.

Los análisis de subgrupos con respecto a las siguientes variables contextuales coincidieron en gran medida con los resultados del metaanálisis global y mostraron un beneficio de supervivencia significativo para los pacientes que recibieron terapia de muérdago: uso de un cociente de riesgo (Hazard Ratios), descripción de la población total, subdivisión según los preparados farmacéuticos de muérdago, tipo de tumor, estadio del tumor, estudios completos y publicados, calidad del estudio, riesgo general de sesgo, estado de la intervención, cronograma del estudio, tratamiento del grupo de control, información sobre abandonos, estadios avanzados del tumor, estadios del tumor agrupados según riesgo de sesgo, cáncer de mama, tumores ginecológicos, tumores gastrointestinales, así como momento de la terapia con muérdago.

Comentario: El resultado del metaanálisis global muestra un beneficio significativo en la supervivencia de los pacientes con cáncer que reciben terapia de muérdago. Notable es que, de un total de 23 metaanálisis presentados, 21 coinciden con el resultado global positivo. Los autores concluyen que un metaanálisis no es indicado si sólo hay unos pocos estudios con bajo riesgo de sesgo y baja heterogeneidad. Asimismo, concluyen que los estudios de mayor calidad metodológica no aportarían resultados significativos a favor de la terapia de muérdago en relación con supervivencia global.

Si estos postulados metodológicas de Hofinger y col. son acertados en el contexto de sus propios resultados, sigue siendo objeto de intenso debate entre científicos clínicos y expertos en estadística. Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas generalmente sirven para evaluar objetivamente los resultados de los estudios con una ponderación estadísticamente significativa (y divergentes), teniendo en cuenta la heterogeneidad y los riesgos de sesgo. En el caso de la terapia de Muérdago, existen un número más que suficiente de estudios en este sentido para ilustrar las diferencias (o similitudes) entre los estudios individuales mediante cálculos meta-analíticos de acuerdo con los criterios Cochrane. También Hofinger y col. con sus 23 metaanálisis enumerados muestran esta dirección del efecto y confirman así las revisiones y metaanálisis de los trabajos de Ostermann (256) y Loef y Wallach (327). Llama la atención, que las conclusiones de Hofinger y col. se basen, en lo esencial, en sólo dos de los 23 metaanálisis. Con esto, los autores subrayan la influencia del creciente riesgo de sesgo de los estudios sobre las conclusiones de la eficacia de la terapia de muérdago. Al mismo tiempo, no entran en los demás resultados de los 21 metaanálisis del apéndice electrónico 4 de 22 páginas, que, con la excepción de ejemplos en dos entidades tumorales, se correlacionan positivamente con el resultado global, que incluso según Hofinger y col. mismos asignan una ventaja de supervivencia significativa a la terapia de muérdago.

Loef y col. 2023 [329]

Resumen: Dado que el tratamiento oncológico estándar puede perjudicar gravemente la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama, esta revisión sistemática y metaanálisis examinó si los extractos de muérdago que ya figuran en varias guías oncológicas también pueden mejorar su calidad de vida.

Para ello se compararon ensayos clínicos aleatorizados (RCTs, por sus siglas en ingles) y estudios de intervención no aleatorizados (NRSI por sus siglas en ingles) en los que se comparó la calidad de vida de pacientes con cáncer de mama tratadas con extractos de muérdago como terapia adicional con grupos de control tratados convencionalmente. Se consideraron tanto estudios en estadios tumorales metastásicos como no metastásicos. Se realizaron búsquedas en revisiones sistemáticas anteriores y en varias bases de datos hasta enero de 2023 y se llevó a cabo un metaanálisis. El riesgo de sesgo se evaluó mediante RoB 2 y ROBINS-I según el Manual Cochrane y correspondientemente la certeza de la evidencia mediante GRADE.

Se incluyeron nueve RCTs con 833 y siete NRSI con 2831 pacientes. Los cambios en la calidad de vida antes y después del tratamiento revelaron una diferencia de medias estandarizada (DMD) agrupada para los RCTs de DME = 0,61 (IC del 95%: 0,47-0,75; p < 0,0001) y para los NRSI retrospectivos de DME = 0,46 (IC del 95%: 0,10-0,82; p = 0,01). El riesgo de sesgo fue de bajo a alto para los RCTs y muy alto para los NRSI. La calidad de la evidencia según GRADE fue moderada para los RCTs y baja para los NRSI.

El análisis, es hasta la fecha, el primer metaanálisis que se centra en el efecto de los extractos de muérdago en un solo tipo de cáncer. Se encontró un tamaño del efecto medio sobre la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama con baja heterogeneidad entre los estudios, donde el tamaño del efecto era comparable o mayor al de otras intervenciones como p. ej. la actividad física.

Comentario: Los resultados indican un efecto clínicamente relevante y de tamaño medio de los extractos de muérdago sobre la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama. Las limitaciones de la evidencia incluyen el riesgo de sesgo, que se debe principalmente a la dificultad o falta de cegamiento en los extractos farmacéutico de muérdago. El resultado debería ser confirmado por más RCTs y estudios de datos del mundo real (Real World-Data).

Loef y Wallach 2022 [327]

Resumen: dado que los extractos de muérdago están disponibles de diferentes fabricantes y se diferencian en la elaboración farmacéutica, p. ej. por fermentación o no fermentación, en este metaanálisis se examinó la influencia de extractos de muérdago no fermentados (Abnobaviscum, Helixor, Iscucin, Eurixor, Lektinol, Vysorel, Isorel, Cefalektin, Plenosol) en la supervivencia de pacientes con cáncer.

Para ello, se realizaron búsquedas en las bases de datos Embase, CENTRAL, Europe PMC, Clinicaltrials.gov, Opengrey y Google Scholar y se integraron ensayos controlados aleatorios (RCTs, por sus siglas en ingles) y estudios de intervención no aleatorios (NRSI, por sus siglas en ingles) en pacientes con cáncer tratados con extractos de muérdago no fermentado. Se evaluó el riesgo de sesgo para los RTCs mediante la herramienta Cochrane riesgo de sesgo 2 (ROB2) y para los NRSIs mediante el Cochrane ROBINS-I y se realizó un metaanálisis.

11 RTCs y 8 NRSIs cumplieron los criterios de inclusión y se analizaron por separado. Los estudios fueron heterogéneos y sus ROB2 y ROBINS-I tenían un riesgo de sesgo moderado y alto respectivamente. Cuando se analizaron los RTCs, con un modelo de efectos fijos, la estimación del efecto combinado de los extractos de muérdago no fermentados sobre la supervivencia (Hazard Ratio, HR) fue de 0,81 (IC del 95 %: 0,69 a 0,95, p = 0,01). El índice de heterogeneidad correspondiente (I2) fue del 0% y por lo tanto, mostró muy poca heterogeneidad. Para los NRSIs, el tamaño del efecto combinado (HR) fue de 0,63 (IC del 95 %: 0,4-1,01, p=0,05) y el índice de heterogeneidad (I2) fue alto, con 89 %.

En general, el análisis reveló un beneficio de supervivencia significativo para los pacientes con cáncer tratados con extractos de muérdago no fermentado.

Comentario: Los resultados indican una influencia positiva de los extractos de muérdago no fermentados en la supervivencia general de los pacientes con cáncer. Una baja heterogeneidad de los RTCs contrastó con una alta heterogeneidad de los NRSIs en el metaanálisis. Una limitación fue el uso de las tasas de recidivas y la supervivencia libre de progresión como criterios de valoración sustitutos para la supervivencia global.

Pelzer y col. 2022 [314]

Resumen: La fatiga relacionada con el cáncer (CRF, por sus siglas en inglés) sigue siendo uno de los síntomas más comunes y angustiantes de los pacientes con cáncer, por lo que el objetivo de esta revisión sistemática con metaanálisis fue investigar la influencia de los extractos de muérdago como tratamiento farmacológico de la fatiga relacionada con el cáncer.

Con este fin fueron incluidos ensayos clínicos aleatorizados (RTCs) y estudios de intervención no aleatorizados (NRSIs), los que se encontraron en las bases de datos Medline (EuropePMC), Embase, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, Clinicaltrials.gov y opengrey.org hasta octubre del 2020 y el se examinó el grado de gravedad o la prevalencia de la fatiga relacionada con el tumor en el grupo que recibió extractos de muérdago en comparación con el grupo de control. El riesgo de sesgo se evaluó mediante las herramientas Cochrane de riesgo de sesgo para RTCs y NRSIs y se realizó un metaanálisis. Se incluyeron 12 estudios con 1494 participantes en el metaanálisis con RTCs y 7 estudios retrospectivos con 2668 participantes en el metaanálisis con NRSIs.

Los extractos de muérdago redujeron el CRF en comparación con el control tanto en los RTCs como en los NRSIs. Así, un modelo de efectos aleatorios para los RTCs dio como resultado una diferencia de medias estandarizada (SMD) de -0,48 (intervalo de confianza del 95 %: -0,82 a -0,14; p=0,006), que correspondía a un efecto moderado, y para los NRSIs, el Odds ratio (OR) a 0,36 (intervalo de confianza del 95 %: 0,20 a 0,66; p=0,0008), lo que representa un efecto de moderado a grande. Sin embargo, el riesgo de sesgo fue alto en 11 de 12 estudios aleatorios y significativo en todos los estudios no aleatorios (riesgo de confusión). A pesar de este riesgo de sesgo y un alto grado de heterogeneidad, que puede deberse a diferencias en la población del estudio (p. ej., tipos de tumores, nivel inicial de fatiga) y diferencias metodológicas (p. ej., tipo de extracto de muérdago, cegamiento, duración de la intervención, medición de CRF), los resultados fueron estables entre los estudios.

Por lo tanto, los extractos de muérdago pueden recomendarse como terapia adicional en el contexto de la terapia del cáncer para el tratamiento de la CRF.

Comentario: A pesar del riesgo de sesgo en los estudios utilizados, los resultados de esta revisión sistemática y los metaanálisis indican que la terapia de muérdago puede reducir la fatiga relacionada con el tumor de manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo de control.

Loef y Walach 2020 [279]

Resumen: Se realizó una búsqueda sistemática en varias bases de datos, como Medline, Embase, CENTRAL, CINAHL, PsycInfo, Science Citation Index, Clinicaltrials.gov, opengrey.org. Los términos de búsqueda fueron "neoplasia", "calidad de vida" y "muérdago". En los análisis incluyeron aquellos estudios que contenían un grupo de control y en los que se registraron la calidad de vida o de dimensiones semejantes.

La calidad de estos estudios fue evaluada utilizando la herramienta Cochrane "Riesgo de sesgo" Versión 2 (Rob2) y se elaboró un metaanálisis cuantitativo.

La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con la prueba Cochrane Q y se cuantificó con el índice de heterogeneidad (I2). El valor I2 de 25 porciento mostró una baja heterogenicidad, un valor I2 de 50 porciento una media heterogenicidad, y un valor I2 de 75 porciento una alta heterogenicidad. Si la heterogeneidad fue superior al 25 por ciento, se usó un modelo de efectos aleatorios para reunir los datos y se utilizaron modelos de efectos fijos para análisis exploratorios de subgrupos o análisis de sensibilidad con baja heterogeneidad.

Después de eliminar los duplicados, pudieron ser identificados 598 estudios. De estos, se identificaron 67 textos completos, de los cuales 26 publicaciones con 30 conjuntos de datos separados cumplieron con los criterios de inclusión. Incluyeron estudios sobre carcinoma de mama (9 estudios), carcinoma de pulmón (3 estudios), carcinoma gástrico (2 estudios), carcinoma cervical, colorrectal, endometrial, ovárico y pancreático, así como glioma, melanoma, osteosarcoma y tumores de cabeza y cuello (1 estudio cada uno). Además, se incluyeron diferentes entidades con cáncer no especificadas (3 estudios). En casi todos los estudios, los pacientes recibieron terapia de muérdago complementaria al tratamiento convencional.

Dado que la heterogeneidad de los estudios fue alta (I2 = 84%), se eligió un modelo de efectos aleatorios para determinar la diferencia de media estandarizada agrupada para la calidad de vida general. Esta diferencia de media mostró una mejora en la calidad de vida en pacientes con terapia de muérdago frente al grupo control, la que fue significativa con d = 0,61 (IC de 95%: 0,41-0,81; p <0,0001).

El efecto fue más marcado en pacientes con período de tratamiento más largo. Esto podría mostrarse particularmente en estudios aleatorizados con un menor riesgo de sesgo. Los análisis de sensibilidad confirman la validez de los resultados.

Comentario: En este metaanálisis de Loef y Walach los extractos de muérdago tuvieron un efecto significativo mediano sobre la calidad de vida de pacientes con enfermedad de cáncer (d = 0,61). Dado que los estudios incluidos se diferenciaban con respecto a la localización del tumor, la intervención de control, las terapias oncológicas adicionales y los preparados farmacéuticos de muérdago empleados, los análisis de sensibilidad confirmaron la importancia y la confiabilidad de los hallazgos, pero los factores de la heterogeneidad no pudieron investigarse debido a un número limitado de 26 estudios y 30 conjuntos de datos.

Aunque el riesgo de sesgo en muchos estudios es alto, se deben considerar los siguientes aspectos: Se eligió el algoritmo intention-to-treat de Rob2, es decir, el enfoque más conservador y no el análisis por protocolo, lo que probablemente habría llevado a una mejor evaluación general. En la evaluación del estudio según Rob2, la ausencia de cegamiento condujo a la suposición de un alto riesgo de sesgo en la medición de la calidad de vida. Sin embargo, en el análisis de sensibilidad no mostró evidencia entre los estudios con y sin cegamiento con respecto a las diferencias de tamaño del efecto. Los resultados de la escala Newcastle-Ottawa también indican una buena calidad metodológica para los estudios no aleatorios incluidos en la revisión.

Ostermann y col. 2020 [256]

Resumen: El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia del extracto de muérdago Iscador sobre la supervivencia global o libre de eventos de las/los pacientes de cáncer en los estudios controlados actuales. Para este propósito se revisaron los bancos de datos Embase, PubMed, CAMbase, Scopus, AMED y Cochrane para estudios clínicos con pacientes de cáncer que recibieron terapia con Iscador.

Después que se eliminaron los duplicados, se pudo comprobar en total 188 publicaciones relevantes en cuestión, de los cuales 32 estudios con 55 estratos finalmente proporcionaron datos suficientes para el metaanálisis. En caso de los tipos de tumor se trata de carcinoma de mama (14 estudios), carcinoma cervical (5 estudios), carcinoma colorrectal (2 estudios), carcinoma endometrial (5 estudios), carcinoma de pulmón (7 estudios), carcinoma de ovario (7 estudios), carcinoma pancreático (2 estudios) y carcinoma gástrico (3 estudios), así como osteosarcomas (1 estudio), melanomas (5 estudios) y de diversas entidades con cáncer no especificadas con más detalle (3 estudios). En 1 estudio se investigo la influencia sobre la metástasis hepática.

La calidad del estudio y el riesgo de sesgo se evaluaron mediante las guías Cochrane en los estudios aleatorizados y mediante la escala Newcastle-Ottawa en los estudios no aleatorizados. Dado que la heterogeneidad entre los estudios singulares fue diferente, se utilizó un modelo de efecto aleatorio para el metaanálisis con el fin de reunir la evaluación entre los estudios, como por ejemplo los efectos del año de publicación, la localización del tumor o el tamaño de la muestra. Además, se realizaron análisis de subgrupos para el tipo de estudios, la edad de los estudios y la localización del tumor, y se intentó determinar un sesgo de publicación en la supervivencia global mediante la presentación de un funnel-plot.

De los 32 estudios con 55 estratos y 13.745 pacientes que proporcionaron datos para determinar el Hazard Ratio (HR) y el intervalo de confianza (IC), 24 estudios tenían diseño prospectivo, dos tenían diseño retrolectivo y doce tenían diseño retrospectivo; 14 estudios fueron aleatorizados. La aplicación de los preparados farmacéuticos de muérdago se realizó de manera subcutánea en todos los estudios.

El HR total fue de 0,59 (IC: 0,53 a 0,65, p <0,0001) a favor de la terapia de muérdago. La heterogeneidad de los resultados del estudio fue moderada (I2 = 50.9%; p <0.0001, τ2 = 0.053). El análisis de subgrupos mostró mucho menos efectos en los estudios aleatorizados (HR = 0,68; IC: 0,55; 0,83) que en los estudios no aleatorizados (HR = 0,56; IC: 0,50; 0,62) , por lo cual la diferencia no fue significativa (p = 0.13). El análisis de los subgrupos entre los estudios recién incluidos después de 2009 (HR = 0,52; IC: 0,43; 0,63) y los estudios anteriores a la primera revisión publicada en 2009 (HR = 0,65; IC: 0,61; 0, 69) [111] tampoco mostró diferencias significativas (p = 0,33).

Sin embargo, se encontraron diferencias significativas entre las diferentes entidades con cáncer (p <0.01), con efectos más intensos sobre la supervivencia en el cáncer cervical (HR = 0.43) y con efectos menos intensos en el melanoma (HR = 0.73) y el cáncer de pulmón (HR = 0,84) ocurrió.

Comentario: El presente metaanálisis de Ostermann y col. confirma un efecto dela terapia que prolonga la vida con Iscador® en pacientes de cáncer. Los resultados se basan en un grupo de datos más amplio y de mayor calidad: metaanálisis actual: HR 0,59; IC: 0,54; 0,65, p <0,0001 frente al metaanálisis de Ostermann y col. desde 2009: HR = 0,59; IC: 0,53; 0,66, p <0,0001. El tipo de estudio (aleatorio versus no aleatorio), como el tamaño de muestra no tuvieron influencia sobre los resultados del metaanálisis.

En efecto, ninguno de los estudios incluidos fue cegado, de modo que se podría asumir el riesgo de un Performance-Bias.

Sin embargo, este riesgo de sesgo se clasifica como bajo en el criterio objetivo de supervivencia, de manera que incluso en las guías de la FDA, al cegamiento no se le considera como absolutamente necesario para los estudios de tiempo de supervivencia.

Los datos muestran nuevamente que la terapia aditiva de muérdago con Iscador puede ser asociada con una mejor tasa de supervivencia en pacientes de cáncer.

Última actualización: 12 de julio 2021/AT

Freuding y col. 2019 [260]

Resumen: El objetivo de la primera parte de esta revisión sistemática fue dar una visión general integral del estado actual de la investigación sobre la terapia de muérdago en pacientes oncológicos(as) con respecto a la supervivencia y la seguridad. Para este propósito, se realizaron búsquedas en las bases de datos Medline, Embase, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL y "Science Citation Index Expanded" (Web of Science) en septiembre y octubre de 2017. Solo se aprobaron estudios aleatorizados.

La búsqueda dio 3.647 resultados, de los cuales 28 estudios con 2.639 pacientes se incluyeron en el resumen. La terapia de muérdago se usó en pacientes con carcinoma de vejiga (1 estudio), carcinoma de mama (5 estudios), carcinoma cervical, uterino, de ovario (5 estudios), carcinoma colorrectal (2 estudios), carcinoma de estómago y páncreas (2 estudios), glioma (1 estudio), tumores de cabeza y cuello (1 estudio), carcinoma de pulmón (1 estudio), melanoma (2 estudios), osteosarcoma (1 estudio) y varias entidades con cáncer no especificadas (3 estudios).

En casi todos los estudios, los/las pacientes recibieron terapia de muérdago en adicción al tratamiento convencional

Para el parámetro objetivo de supervivencia global, se incluyeron 14 estudios (n = 1,054), para la evaluación de la supervivencia libre de progresión o sin enfermedad o la tasa de respuesta tumoral a la terapia, se incluyeron diez estudios (n = 1,091). De los 14 estudios sobre supervivencia global, cinco estudios encontraron efectos positivos significativos de la terapia de muérdago en el tiempo de supervivencia, es decir, para el cáncer de mama, colorrectal, pancreático, carcinoma de cuerpo no metastásico y glioma avanzado. En seis estudios hubo una tendencia positiva en las diferencias entre el grupo de tratamiento y control. En tres estudios, no se encontraron diferencias. Después de una revisión detallada de la literatura, se concluyó que no había evidencia para apoyar la prescripción de preparados farmacéuticos de muérdago en pacientes de cáncer en términos de supervivencia.

Comentario: en la primera parte de su revisión, los autores concluyen que la mayoría de los estudios no mostraron un efecto positivo de la terapia de muérdago en las tasas de supervivencia, y que especialmente los estudios de alta calidad no demostraron ningún beneficio. Además, los autores de la revisión afirman que no fue posible realizar un metaanálisis sobre la terapia de muérdago ya que los colectivos de pacientes habrían sido demasiado heterogéneos. Sin embargo, como parte de los metaanálisis, la heterogeneidad de los datos generalmente se evalúa y, si es posible, los factores impulsores se identifican y se establecen, como se hace, por ejemplo, en los metaanálisis de Ostermann et al. 2009 [111] y 2020 [275] sobre la supervivencia global bajo la terapia aditiva de muérdago.

Con respecto a la seguridad de los preparados farmacéuticos de muérdago, los autores no proporcionan ninguna información sobre el tipo y el alcance de su investigación. Por lo tanto, los capítulos "Eventos adversos en la terapia de muérdago" y "Eventos adversos potencialmente graves" no cumplen los requisitos de una revisión, ya que los criterios para la inclusión o exclusión de literatura no son transparentes.

Además, faltan dos estudios aleatorios de la revisión sin ninguna explicación sustancial. Además, la evaluación del riesgo de sesgo está insuficientemente explicada y en parte incorrecta, como se indica en la "Declaración de una revisión sistemática insuficiente" por Matthes y Alabama. 2020 [270] Según los autores de esta declaración, la revisión de Freuding y col. no cumple suficientemente los criterios de una revisión sistemática y se clasifica como cualitativamente "bajo" según la evaluación de calidad de AMSTAR 2 (Herramienta MeaSurement para evaluar revisiones sistemáticas; Shea et al 2017 [276]).

A pesar de esta crítica y una "Carta al editor" (Matthes y col. 2019 [269]) la revisión aún no ha sido revisada por los autores. Matthes y col. 2019, 2020 [269, 270] evalúan que con respecto a los efectos de la terapia de muérdago en relación al tiempo de supervivencia, Freuding y col. no pueden sacar conclusiones significativas de esta revisión.

Freuding y col. 2019 [261]

Resumen: La segunda parte de esta revisión sistemática tuvo como objetivo proporcionar un panorama amplio del estado actual de la investigación sobre la terapia de muérdago en pacientes oncológicos con respecto a la calidad de vida y los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer. Para este fin, se realizaron búsquedas sistemáticas en las bases de datos Medline, Embase, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL y "Science Citation Index Expanded" (Web of Science) en septiembre y octubre de 2017.

La búsqueda dio 3.647 resultados, de los cuales se incluyeron 28 estudios controlados aleatorios con 2.639 pacientes en la revisión. La terapia de muérdago se utilizó en el tratamiento de diversas entidades con cáncer. En casi todos los estudios, los pacientes recibieron terapia de muérdago además del tratamiento convencional.

Para el parámetro de resultado "calidad de vida", se incluyeron 17 estudios (n = 2,167 pacientes). De estos, once estudios utilizaron cuestionarios oncológicos como el cuestionario EORTC-QLQ-C30, y en seis estudios utilizaron el cuestionario sobre autorregulación psicosomática de Grossarth-Maticek y col. (1995) La toxicidad se determinó en base a once estudios (n = 1,409 pacientes).

Según los autores, hubo una gran heterogeneidad con respecto a los métodos utilizados para evaluar la calidad de vida, el período de observación (tres meses a tres años) y la calidad metodológica de estos estudios. Sin embargo, en ocho de nueve del total de once estudios, se encontró un beneficio significativo de la terapia de muérdago con respecto a la calidad de vida, es decir, en pacientes con carcinoma de mama, colorrectal, pancreático, de estómago y de pulmón.

En otros dos estudios de pacientes con glioma y osteosarcoma, la mejora en la calidad de vida fue mayor en el grupo de muérdago en comparación con el grupo control, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa debido al pequeño tamaño de la muestra.

En un estudio con un preparado fitoterapéutico de muérdago, no se pudo encontrar una diferencia significativa entre el grupo de muérdago y el grupo de control. Con respecto a la autorregulación, se observaron beneficios significativos en la mayoría de los estudios (cáncer de mama, tumores ginecológicos, melanoma) para pacientes tratados con extractos de muérdago. Sin embargo, si solo se incluyeron los estudios con un bajo riesgo de sesgo según el escala de Jadad, esto solo se aplicaba a un estudio (con un preparado fitoterapéutico de muérdago) que no mostró ningún efecto de la terapia de muérdago en la calidad de vida.

Siete estudios examinaron la influencia de la terapia de muérdago en la frecuencia de los efectos secundarios de la quimioterapia. En la mayoría de los casos, se encontró que la administración simultánea de extractos de muérdago reduce la toxicidad de la quimioterapia. Sin embargo, según los autores, debido a deficiencias en la calidad metodológica de los estudios, solo había poca evidencia de que la terapia con muérdago mejorara los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

Los autores concluyen que una revisión exhaustiva de la literatura con respecto a la calidad de vida y la reducción de los efectos secundarios relacionados con la terapia no justifica la prescripción de preparados farmacéuticos de muérdago a pacientes de cáncer.

Comentario: aunque 14 estudios mostraron una mejora significativa en la calidad de vida, dos estudios mostraron una tendencia positiva y solo un estudio no mostró ningún efecto, los autores concluyen que la terapia de muérdago no tiene ningún efecto sobre la calidad de vida. Esto se debe a que los autores solo incluyeron estudios clasificados como de alta calidad según el gpuntaje de Jadad.

El estudio de Steuer-Vogt y col. 2006 [278] sobre el uso de un preparado fitoterapéutico de muérdago (Eurixor®, ahora fuera de venta) en pacientes con tumores de cabeza y cuello fue considerado por los autores como de la más alta calidad. No mostró mejoría en la calidad de vida, tampoco fue cegado y, por lo tanto, solo alcanzó un máximo de 3 puntos según el puntaje de Jadad. Sigue siendo incomprensible, por eso en la conclusión, por que los autores únicamente argumentan su punto basado en este único estudio.

Además, los autores señalan las debilidades en su propia revisión sistemática, ya que no pudieron elaborar un metaanálisis con respecto a la calidad de vida debido a la heterogeneidad de los estudios controlados aleatorios analizados. Sin embargo, en 2012 Büssing y col. [75] ya publicó un metaanálisis sobre el efecto del muérdago aditivo en la calidad de vida que fue complementado por Loef y Walach en 2020 con un metaanálisis de la calidad de vida adicional.

Debido a los puntos mencionados y sus limitaciones metodológicas, no se pueden sacar conclusiones significativas del trabajo de Freuding y col. con respecto a la influencia de la terapia de muérdago en la calidad de vida y en los efectos secundarios relacionados con la terapia.

Kröz y col. 2016 [82]

Resumen: La fatiga relacionada con el cáncer (FRC) afecta a alrededor del 70 al 90 por ciento de todos los pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia o que ya tienen metástasis. Además, la FRC persiste en 35 a 40 por ciento de las pacientes de cáncer de mama libre de recidiva a largo plazo, incluso tres años después de la interrupción de la terapia sistémica oncológica.

Para evaluar el efecto de la terapia de muérdago en la FRC, esta revisión examinó las publicaciones disponibles en PubMed (68 artículos sobre "muérdago y calidad de vida" y 13 sobre "muérdago y fatiga"). Se encontraron un total de diez estudios controlados aleatorios (RCTs, por sus siglas en ingles) que investigaron la terapia de muérdago con respecto a la fatiga, el cansancio y criterios similares o con respecto al insomnio y la calidad del sueño. Estos diez estudios se basaron en diferentes cuestionarios (siete cuestionarios "EORTC QLQ-C30", una escala de "Calidad de vida global", GLQ, un cuestionario GLQ y "FACT-G", una escala de "Medicina tradicional china", MTC).

Se realizaron cuatro estudios sobre carcinoma de mama, uno de ellos sobre carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma de páncreas, osteosarcoma, carcinoma de estómago y tumores de cabeza y cuello. En una publicación, se examinaron pacientes con carcinoma de mama, CPCNP o carcinoma de ovario. Todos los estudios se realizaron con escalas de uno o tres ítems, que sin embargo no cumplieron con los criterios estándar de oro para medir la fatiga o el insomnio relacionados con el cáncer.

En seis de diez estudios, la terapia de muérdago pudo reducir significativamente la fatiga o el cansancio, y en seis de nueve estudios, reducir los trastornos del sueño. Sin embargo, hasta la fecha no existe un estudio clínico sobre el tratamiento de la FRC con la terapia de muérdago como objetivo principal del estudio.

Comentario: en esta revisión, la búsqueda de literatura se realizó en una base de datos de literatura (PubMed). Se trata de una revisión focalizada específicamente en FRC y de sus métodos de registro. El FRC y el insomnio se evaluaron descriptivamente, ya que no eran el endpoint (criterio de valoración) primario.

La revisión concluye que la terapia de muérdago puede contribuir a mejorar los síntomas de fatiga. Esto también puede aplicarse a los trastornos del sueño en pacientes de cáncer que recibieron quimioterapia.

Büssing y col. 2012 [75]

Resumen: El objetivo de este metaanálisis fue investigar la influencia del extracto de muérdago Iscador® en la calidad de vida de los pacientes de cáncer. Para este propósito, se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed / Medline, Embase, CAMbase, Cochrane Library y otras para estudios clínicos controlados. La evaluación de los resultados se realizó de acuerdo con las guías MOOSE y QUOROM.

Los resultados relacionados con la calidad de vida se calcularon como diferencias de medias estandarizadas (DME) y sus desviaciones estándar. Los tamaños de efecto < 0.5 indicaron un efecto pequeño y > 0.8 un gran efecto de la terapia de muérdago. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba de X2 y el coeficiente I2. Las estimaciones generales del efecto del tratamiento se determinaron utilizando un modelo de efectos aleatorios.

El metaanálisis incluyó 13 estudios prospectivos controlados (9 aleatorios, 4 no aleatorios) con 741 pacientes en el grupo control y 734 en el grupo de muérdago. Los estudios se clasificaron según la puntuación de Jadad (cegamiento, aleatorización al azar, abandonos). En todos los estudios hubo efectos positivos a favor de la terapia de muérdago.

La variabilidad de los resultados del estudio fue moderada (I2 = 42.1%). Un modelo de efectos aleatorios estimó el efecto global del tratamiento para la diferencia de medias estandarizada DME = 0.56 (IC: 0.41 a 0.71, p< 0.0001), lo que indica un efecto moderado.

En el análisis de metarregresión multivariante, ni la localización del tumor, ni el diseño del estudio se asociaron significativamente con un resultado mejor o peor.

Comentario: La calidad metodológica de los estudios sobre la eficacia clínica de los extractos de muérdago incluidos en el análisis ha mejorado continuamente. Por ejemplo, todos los estudios fueron diseñados prospectivamente, aleatorizados y tenían un diseño de grupo paralelo. Sin embargo, existen otros desafíos para los diseños de estudios de alta calidad.

Todos los estudios analizados indican que el tratamiento con el preparado farmacéutico de muérdago Iscador® tiene efectos positivos a corto plazo sobre los parámetros asociados a la calidad de vida y la autorregulación psicosomática.

Kienle y Kiene 2010 [265]

Resumen: Esta revisión tuvo como objetivo analizar estudios clínicos controlados sobre la eficacia y la efectividad de los extractos de Viscum album en relación a la calidad de vida (QoL) de pacientes con cáncer. Las bases de datos buscadas fueron AMED, BIOSIS Previews, CAMbase, Cochrane Library, Embase, Medline / Premedline, NLM Gateway y otros. Se realizó una evaluación basada en criterios de la calidad metodológica del estudio.

En total, los autores encontraron 26 ensayos controlados aleatorizados (RCTs) que incluyeron 4 estudios doble ciego con 3,058 pacientes y 10 ensayos controlados no aleatorizados con 4,996 pacientes. La terapia de muérdago se administró a pacientes con carcinoma de mama (15 estudios), carcinoma de ovario (4 estudios), carcinoma cervical (2 estudios), carcinoma uterino (2 estudios), carcinoma colorrectal (3 estudios), carcinoma pancreático (1 estudio) y pulmón carcinoma (3 estudios), gastrointestinal (2 estudios) y tumores de cabeza y cuello (2 estudios), melanoma (2 estudios), glioma (1 estudio), osteosarcoma (1 estudio), derrames pleurales malignos (1 estudio) y entidades tumorales no especificadas (1 estudio). Los estadios variaron desde la enfermedad temprana hasta la avanzada. Los 26 estudios diferían en su calidad metodológica.

De los 26 RCTs, 22 estudios reportaron una mejora de la calidad de vida debido a los extractos de muérdago. Ninguno de los estudios encontró una desventaja en la terapia de muérdago. Con respecto a los no-RTCs, todos los estudios mostraron una mejora en la calidad de vida como resultado de la terapia con muérdago. De los cuatro RTCs doble ciego, se encontró un beneficio significativo en tres estudios, mientras que un pequeño estudio piloto no mostró diferencias.

Comentario: en la mayoría de los estudios investigados, la terapia con muérdago tuvo un efecto positivo en la calidad de vida de los pacientes de cáncer. Hubo una ventaja cuando los preparados farmacéuticos de muérdago se usaron en combinación con quimioterapia, radiación y / o cirugía; en estos casos, las terapias tumorales se toleraron mejor.

La mayoría de los resultados positivos se lograron en pacientes con cáncer de mama, mientras que un estudio en tumores de cabeza y cuello no mostró beneficios para la terapia con muérdago.

Algunos de los estudios más recientes estaban bien diseñados, otros tenían debilidades metodológicas. En algunos casos, se realizaron comparaciones múltiples sin una definición a priori del resultado primario y sin ajustes estadísticos para las pruebas múltiples. Aunque esta práctica es común con los estudios de cáncer convencionales que investigan la calidad de vida,

dificulta la diferenciación entre resultados positivos y efectos aleatorios.

Ostermann y col. 2009 [111]

Resumen: El objetivo de esta revisión fue investigar la eficacia del preparado farmacéutico de muérdago Iscador® con respecto a la supervivencia de pacientes con cáncer en estudios clínicos controlados. Para este propósito, se realizaron búsquedas en varias bases de datos como CAMbase, Cochrane Library, Excerpta Medica Database (Embase), DIMDI y Pubmed / Medline. La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante una lista de verificación que, entre otros criterios, consideró la puntuación de Jadad y las guías MOOSE.

Se identificaron 49 publicaciones sobre la influencia de la terapia de muérdago con Iscador® en la supervivencia de pacientes con cáncer que cumplían los criterios de calidad mencionados anteriormente. De estos, 41 estratos de 22 estudios proporcionaron datos suficientes para determinar el cociente de riesgo (HR) y sus desviaciones estándar (Iscador® versus ningún tratamiento adicional).

Doce estudios fueron prospectivos, cinco fueron aleatorizados y diez tenían un diseño Matched-Pair. La terapia de muérdago se utilizó en pacientes con carcinoma de vejiga (1 estudio), carcinoma de mama (11 estudios), carcinoma cervical, uterino y de ovario (13 estudios), carcinoma colorrectal (4 estudios), carcinoma de estómago y páncreas (3 estudios), carcinoma de pulmón (5 estudios), melanoma (7 estudios) y varias entidades tumorales no especificadas (1 estudio).

La aleatorización y el ocultamiento de la asignación (Allocation Concealment) se evaluaron de acuerdo con las guías Cochrane. La relación entre el tamaño del estudio y los resultados del estudio fue ilustrada gráficamente en funnel plots.

La mayoría de los estudios mostraron efectos positivos de la terapia de muérdago en el tiempo de supervivencia. La heterogeneidad de los resultados del estudio fue moderada (I2 = 38.3%, p < 0.0001), pero los funnel plots estaban claramente distorsionados, lo que posiblemente indica un sesgo de publicación. Sin embargo, el sesgo en el funnel plot también puede ocurrir debido al hecho de que con el tiempo, los estudios se repitieron con aquellas entidades tumorales que previamente se habían realizado con éxito.

El modelo de efectos aleatorios utilizado para el metanálisis estimó el coeficiente de riesgo general para HR = 0,59 (IC 0,53 a 0,66, p < 0,0001). Una metaregresión simple resultó en un HR estimado de 0.74 (IC: 0.66 a 0.82, p < 0.0001).

En el análisis de metaregresión multivariante, la localización tumoral no se asoció significativamente con un mejor o peor resultado del estudio, pero los estudios para el carcinoma de pulmón mostraron un resultado ligeramente mejor que otras entidades tumorales (proporción de HR: 0,56, IC: 0,00 a 1,10, p = 0.095). En los ensayos aleatorios, los efectos sobre el tiempo de supervivencia fueron menores en comparación con los ensayos no aleatorios (proporción de HR: 1,24, IC: 0,79 a 1,92, p = 0,35), y los estudios Matched-Pair mostraron resultados significativamente mejores que otros estudios (proporción de HR: 0,33; IC: 0,17 a 0,65, p = 0,0012).

Comentario: El análisis de estos ensayos clínicos mostró que la terapia adyuvante del muérdago se correlacionó con un mayor tiempo de supervivencia. Sin embargo, las estimaciones agrupadas se basaron en datos heterogéneos, aunque la estimación de I2 = 38.3% estaba por debajo del límite crítico de 0.5 recomendado por Higgins & Thompson. Sin embargo, dado que la supervivencia a largo plazo, por definición, solo se puede obtener de estudios que datan de varios años, se tuvieron que incluir estudios más antiguos.

Por otro lado, sin embargo, un análisis estratificado sugiere que el año inicial del estudio no tuvo influencia en los efectos combinados estimados. A pesar de estas limitaciones, los estudios encontraron efectos positivos para la terapia de muérdago en el tiempo de supervivencia de los pacientes de cáncer.

Kienle y col. 2009 [9]

Resumen: El objetivo de esta revisión fue la evaluación de estudios preclínicos (no discutidos aquí) y clínicos en pacientes con cáncer de mama u otros tumores ginecológicos con respecto a la influencia de la terapia de muérdago. Para este propósito, se realizaron búsquedas sistemáticas en varias bases de datos como AMED, Biosis Previews, Cochrane Library, Embase, Medline / Premedline, NLM Gateway desde su introducción hasta diciembre de 2008 y se realizó una evaluación basada en criterios de la calidad metodológica del estudio.

El resumen incluyó 46 estudios: 19 ensayos controlados aleatorios (RTCs) con 2.420 pacientes, 16 ensayos controlados no aleatorios con 6.399 pacientes y 11 estudios de cohorte prospectivos de un solo brazo con 1.130 pacientes. Las entidades tumorales investigadas fueron carcinoma de mama (n = 20), carcinoma de útero (n = 4), carcinoma de ovario (n = 6), carcinoma cervical (n = 4) y carcinoma genital (n = 1). Los estadios variaron desde etapas tempranas hasta etapas avanzadas de la enfermedad.

Los parámetros objetivos fueron supervivencia (22 estudios), remisión tumoral, recurrencia o tiempo de recurrencia o metástasis (8 estudios), pleurodesis (1 estudio), calidad de vida o afrontamiento (11 estudios) o calidad de vida o tolerabilidad de la combinación con quimioterapia - o radioterapia o cirugía (13 estudios).

Cuatro estudios fueron doble ciego. Ocho RTCs y ocho no-RTCs se originaron en el mismo gran estudio de cohorte epidemiológico. La calidad metodológica de los estudios fue variable.

De los nueve RTCs y 13 no-RTCs, que examinaron la influencia en el tiempo de supervivencia, 12 (4 RTCs y 8 no ECA) mostraron una ventaja estadísticamente significativa con respecto a la supervivencia, los otros diez mostraron una tendencia o ninguna diferencia. De los tres RTCs y seis no-RTCs que investigaron la respuesta tumoral (remisión o tiempo de recurrencia), tres estudios (2 RTCs, 1 no-RTC) informaron un beneficio estadísticamente significativo.

Con respecto a la influencia de la terapia de muérdago en la calidad de vida y en la tolerabilidad de la quimioterapia y / o radioterapia o cirugía, de los 15 RTCs y 9 no-RTCs, se identificaron un total de 21 estudios con resultados positivos estadísticamente significativos.

Comentario: La presente revisión es la primera en investigar la influencia de la terapia de muérdago en pacientes con carcinoma de mama u otros tumores ginecológicos. La revisión mostró una clara heterogeneidad en términos de terapia, características del paciente, diagnóstico clínico, resultados finales, diseño del estudio, calidad metodológica y posible sesgo positivo o negativo.

Los estudios que investigaron la calidad de vida y los efectos sobre la tolerabilidad de las terapias convencionales proporcionaron los resultados más consistentes.

Con respecto a la supervivencia, la evidencia fue menos concluyente. La mayoría de los RTCs tenían un tamaño de muestra muy pequeño y ocho de nueve de los RTCs se incluyeron en un estudio de cohorte (grande).

Horneber y col. 2008 [6]

Resumen: Para investigar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la terapia de muérdago, se llevó a cabo una revisión Cochrane, en la que se administraron preparados farmacéuticos de muérdago en forma de inyecciones subcutáneas, ya sea como monoterapia o de forma adyuvante a la quimioterapia o radioterapia en pacientes adultos con enfermedades tumorales. Para ello, se realizaron búsquedas de RTCs en 13 bases de datos electrónicos y bibliografías hasta agosto de 2007 y se incluyeron estudios publicados y no publicados. La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante la escala de Jadad y la lista Delphi. La calidad metodológica se consideró alta si se cumplían cuatro de los cinco criterios Jadad y seis de los nueve criterios Delphi.

En total se pudieron incluir 21 estudios con 3.484 pacientes. De ellos, 13 estudios aportaron datos sobre la supervivencia, 7 sobre la respuesta tumoral, 16 para investigar la calidad de vida, los aspectos psicológicos o la prevalencia de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia, y 12 sobre los efectos secundarios de la terapia de muérdago.

De los 13 estudios que investigaron la supervivencia, 6 estudios señalaron una ventaja para los pacientes del grupo de terapia de muérdago, pero según los autores, ninguno de estos estudios mostraba alta calidad metodológica,. De los 16 estudios que investigaron la calidad de vida, parámetros psicológicos o la reducción de los efectos secundarios de la quimioterapia, 14 señalaron beneficio, pero según los autores, sólo 2 de ellos, que incluían a pacientes con carcinoma de mama durante la quimioterapia, eran de mayor calidad metodológica.

Los estudios sobre los efectos secundarios de los preparados farmacéuticos de muérdago señalaron generalmente buena tolerabilidad y buena tasa de efectos secundarios.

Según los autores, hay menor evidencia de los RCTs , de que el uso de extractos de muérdago tenga efectos positivos en la supervivencia o que conduzca a una capacidad mejorada para para la superación de la enfermedad tumoral o bien, se toleren mejor las terapias oncológicas. Sin embargo, existen algunos indicios de que en pacientes con cáncer de mama los extractos de muérdago puedan mejorar la calidad de vida durante la quimioterapia, aunque se necesitan más estudios clínicos independientes de alta calidad para poder evaluar de manera concluyente la seguridad y la eficacia de los extractos de muérdago.

Comentario: Esta revisión no está completa y ya estaba desactualizada en el momento de su publicación, ya que faltan nueve RCTs, un Re-análisis de un RCT, un informe de HTA, una revisión sistemática y un meta-análisis. Dado que en la revisión Cochrane se utilizó la escala de Jadad y la lista Delphi para evaluar la calidad de los estudios, en la que el cegamiento tiene una fuerte ponderación (de los 5 puntos Jadad máximos, se otorgan 2 puntos por el cegamiento, y de los 9 puntos Delphi máximos, se otorgan 3 puntos), los estudios incluidos sobre la terapia de muérdago no pudieron alcanzar una puntuación más alta, aunque mostraran una buena calidad de estudio en otras categorías [281]. La problemática del cegamiento en los estudios de la terapia de muérdago se discute en otra parte (ver bajo Efecto y eficacia en Retos en lainvestigación de muérdago).

Kienle y Kiene 2007 [313]

Resumen: En la revisión se incluyeron estudios prospectivos comparativos y prospectivos no comparativos sobre preparados farmacéuticos antroposóficos de muérdago. Para ello, se realizaron búsquedas en 9 bases de datos electrónicas, así como se entrevistó a expertos y fabricantes de preparados farmacéuticos de muérdago para obtener más referencias. Fueron encontrados un total de 37 estudios clínicos prospectivos. De ellos, 16 estudios eran aleatorios (RCT), 9 no aleatorios (N-RCT) y 12 eran estudios de cohortes prospectivos sin grupo de comparación (inclusive los estudios de fase II) con un total de 5.365 pacientes. En conclusión los estudios mostraron predominantemente una ventaja para la terapia de muérdago. La calidad de los estudios variaron fuertemente, algunos mostraban considerables debilidades y otros eran de buena calidad. Considerando la calidad o bien las  debilidades potenciales de cada estudio individual, una reducción de los efectos secundarios de las terapias oncológicas convencionales (quimioterapia, radioterapia, cirugía), así como una mejora de la calidad de vida, parecen ser lo mejor documentado. En algunos casos se pudo observar parcialmente una prolongación del tiempo de supervivencia bajo la terapia de muérdago, por lo cual en este punto, la duración de la terapia de muérdago parece jugar un papel.

Comentario: En el momento de la publicación, ésta era la revisión sistemática más actualizada de los estudios clínicos prospectivos, que, sin embargo, sólo consideraba los preparados farmacéuticos antroposóficos de muérdago. Por lo tanto, no se incluyeron los estudios con preparados fitoterapéuticos de muérdago.

Lange-Lindberg y col. 2006 [268]

Resumen: Por encargo de la Agencia Alemana de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (DAHTA) del Instituto Alemán de Documentación e Información Médica (DIMDI) se elaboró un informe de HTA sobre la terapia de muérdago (preparados farmacéuticos antroposóficos y fitoterapéuticos de muérdago), en combinación con la quimioterapia. Fueron incluidos trabajos de  revisiones sistemáticas y estudios controlados aleatorios (RCT). Los planteamientos principales se referían, o si una terapia de muérdago aditiva a la quimioterapia convencional en enfermedades malignas puede reducir la toxicidad relacionada con la quimioterapia, o si se puede lograr una mejor calidad de vida en comparación con la quimioterapia convencional sola. Para ello, se realizaron búsquedas en 3 grandes bases de datos electrónicas. Se encontraron y resumieron tres revisiones sistemáticas publicadas, seis RCT publicados y dos no publicados. Además, se identificó el protocolo de una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane que hasta ese momento aún no se había publicado[6]. La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante la escala de Jadad y de otras listas de evaluación.

 Los resultados de los estudios fueron heterogéneos, es decir, se informó tanto de los efectos positivos como de la ausencia de efectos de la terapia de muérdago sobre la frecuencia o bien sobre el grado de gravedad de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia. Por lo tanto, los autores concluyeron que no se podía dar una respuesta clara en cuanto a la reducción de la toxicidad relacionada con la quimioterapia por parte de los preparados farmacéuticos de muérdago y que es necesario la realización de RCTs en los que la toxicidad de la quimioterapia sea el principal parámetro objetivo para aclarar esta cuestión.

La calidad de vida relacionada con la salud se mencionó como parámetro objetivo principal en cinco de los trabajos evaluados de este  informe HTA. Los resultados de los estudios indican que la calidad de vida de las mujeres con cáncer de mama puede ser influida positivamente por una terapia de muérdago aditiva a la quimioterapia convencional. Si este efecto es explicable predominantemente por la atenuación de la toxicidad relacionada con la quimioterapia, no se puede responder con la evidencia disponible.

Comentario: La conclusión de los autores es que no se puede dar una respuesta clara respecto a la reducción de la toxicidad relacionada con la quimioterapia por parte de los preparados farmacéuticos de muérdago. El informe  HTA se considera actualmente obsoleto y se ha citado aquí en aras de la exhaustividad.