Propiedades inmunomoduladoras de los extractos de muérdago

Los efectos de los extractos de muérdago sobre las células inmunocompetentes del sitema inmuológico inespecífico y sespecífico como de las células NK, monocitos, macrófagos, células presentadoras de antígenos, linfocitos T (células T), incluidas las células T Helper, granulocitos neutrófilos y eosinófilos , células dendríticas, así como una serie de citocinas están claramente documentadas hoy.

Originalmente fue nombrado en primera línea a la lectina de muérdago I (ML I) como responsable de las diversas reacciones inmunológicas, pero hoy es conocido, que además de otras lectinas de muérdago, como ML III y ML quitina aglutinante, también otros componentes como viscotoxinas, oligosacáridos y polisacáridos tienen un efecto inmunomodulador [175, 194, 195, 211, 212].

La activación del sistema inmune inespecífico después de la inyección subcutánea provoca una reacción de fase aguda con elevación de granulocitos neutrófilos, y la activación del sistema inmune específico está caracterizado por la producción de anticuerpos contra componentes del muérdago (activación de células B), un incremento en el número de células T helper (células cooperadoras) y el aumento de los granulocitos eosinófilos en la sangre.

Las células dendríticas (DC) son células presentadoras de antígeno muy potentes y transmiten a los linfocitos T y B la información que obtienen y los activan. Los experimentos in vitro han podido demostrar que los extractos de muérdago que contienen ML pueden acelerar la maduración de las células dendríticas y pueden neutralizar el efecto inmunosupresor de los factores de células tumorales en las células dendríticas [213].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT

La activación de las células del sistema inmune inespecífico, como las células NK, macrófagos y granulocitos por extractos de muérdago a través de una reacción de fase aguda, está entretanto bien documentada por numerosos estudios in vitro e in vivo. Del mismo modo, se ha observado un aumento en las citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), IL-1 o IL-6 bajo la exposición a extractos de muérdago tanto in vitro como en pacientes tumorales y sujetos sanos, o sea tanto para extractos ricos en lectina como para pobres en lectina o ricos en viscotoxinas [211, 214, 215, 216].

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 47 sujetos sanos que recibieron Iscador Qu especial (rico en ML), Iscador® P (pobre en ML) o placebo (solución salina) durante 12 semanas, pudo demostrarse que bajo la dosis del extracto rico en ML aumenta significativamente la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos / macrófagos (CSF -GM) a través de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) [215]. CSF -GM es responsable para la maduración y el reclutamiento de las células precursoras de granulocitos y monocitos de la médula ósea, así como de su activación y representa un factor importante para la liberación de los granulocitos eosinófilos de la médula ósea [217].

Así que, la liberación aumentada de CSF -GM podría explicar tanto la activación de las células del sistema inmune no específico, como también el aumento de leucocitos (especialmente neutrófilos) y granulocitos eosinófilos observados durante la terapia [211, 212]. También hay indicios de que la dosis de extractos de muérdago contrarresta la supresión postoperatoria de granulocitos y células NK [218, 219].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

El sistema de monocitos/macrófagos puede activarse de distintas maneras directa e indirectamente por diferentes sustancias de muérdago (extractos totales, lectinas de muérdago aisladas, péptidos de Kuttan, oligosacáridos, polisacáridos). Se estimulan las funciones presentadoras de antígeno, las moléculas coestimuladoras se expresan cada vez más, la actividad fagocítica y la citotoxicidad se incrementa, se inducen citocinas y mejoran la eficacia antitumoral de los macrófagos/monocitos [220].

En diferentes investigaciones pudo demostrarse que las lectinas de muérdago se unen preferentemente a monocitos/macrófagos. Con esto, la unión provoca un aumento del calcio intracelular y una estimulación de la síntesis y liberación de citocinas (TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6) tanto por las lectinas individuales, como por las cadenas A y B aisladas [221]. Cuando los macrófagos fueron incubados con lectinas de muérdago, pudo medirse un incremento dependiente de la dosis en la capacidad fagocítica [202].

Los efectos antitumorales de los extractos de muérdago fueron con frecuencia comprobados junto con un aumento de monocitos/macrófagos, y la dosis única de macrófagos activados por el muérdago mostró efectos antitumorales en experimentos con animales [175].

Además, por la transferencia de macrófagos activados in vivo de ratones sanos a animales portadores de tumor pudo duplicarse el tiempo de supervivencia de los ratones enfermos de tumores. Este efecto no pudo conseguirse con macrófagos no activados [202]. También se sospecha que el efecto antiangiogénico de los extractos de muérdago es causado por la liberación de TNF-α de macrófagos [175].

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Los extractos de muérdago pueden activar directamente a los granulocitos in vitro. Aquí, las viscotoxinas demostraron ser como particularmente efectivas mientras fortalecieron significativamente tanto la fagocitosis como el estallido oxidativo en los granulocitos humanos. Para ello, las viscotoxinas en su totalidad y también los diferentes extractos de muérdago, pudieron hacer esto, pero no las lectinas aisladas de muérdago.

Pero también los extractos de muérdago libres de viscotoxina podían activar significativamente los granulocitos (explosión oxidativa y fagocitosis). Cuando los granulocitos fueron incubados con extractos de muérdago y viscotoxinas, sucedió un incremento aditivo en la activación de granulocitos, entonces se consideran como posible dos vías diferentes de activación de granulocitos: por un lado, los granulocitos parecen ser activados por el extracto de muérdago independiente de las viscotoxinas o las lectinas de muérdago; por otro lado, la vía de activación parece conducir sobre todo el extracto total de muérdago y la viscotoxina [175, 202, 222].

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El efecto inmunomodulador de los componentes del muérdago (extractos totales, polisacáridos, lectinas, péptidos de Kuttan, viscotoxinas) también está caracterizado por un aumento del número y actividad de las células NK, las que pueden matar más a sus células diana, como las células tumorales, las células infectadas por virus o los microorganismos, por la liberación de sustancias citotóxicas e inducción de la apoptosis.Ahora bien, los extractos de muérdago incrementan la tasa de formación de células en la médula ósea y su citotoxicidad.

Del mismo modo, las células NK activadas por el muérdago muestran un efecto antitumoral más fuerte en experimentos con animales que las células NK no activadas por el muérdago [175, 202, 223]. Así, en un experimento en ratones que fueron inyectados con determinadas células de melanoma se pudo demostrar una fuerte reducción de la formación de metástasis, cuando se les inyectó células de bazo activadas in vivo de ratones sanos tratados con muérdago cuatro horas después de la inyección de células tumorales. Además, su tiempo de supervivencia se incrementó significativamente [224].

Además, pudo mostrarse por el mismo grupo, que también in vitro las células del bazo activadas por el extracto de muérdago reducen la formación de metástasis de manera considerable y significativa y prolongan notoriamente el tiempo de supervivencia. Por el contrario, la administración de células de bazo normales no activadas por muérdago no tuvo efecto [224, 225, 226].

Los componentes individuales del muérdago también tienen influencia sobre las células NK in vitro. Así, el polisacárido ramnogalacturonano aislado de la planta de muérdago condujo a un aumento de la citotoxicidad de las células NK debido a un enlace específico entre las células efectoras y las células tumorales.

Asimismo, los oligosacáridos incrementaron indirectamente la citotoxicidad de las células CD56 + NK mediante la liberación de linfocinas [202].

Incluso las viscotoxinas aisladas en una concentración no citotóxica condujeron a un marcado incremento de la citotoxicidad de las células NK frente a varias líneas celulares tumorales, aunque el mecanismo no se pudo dilucidar hasta ahora [227].

A diferencia de los otros componentes del muérdago, las lectinas aisladas de muérdago predominan las propiedades citotóxicas frente a las subpoblaciones de linfocitos individuales. Así, en el análisis de los subconjuntos de linfocitos después de 72 horas de incubación, ya pudo observarse una clara disminución selectiva de la participación de células NK (CD16 + / CD56 + CD3) en el cultivo celular, en una concentración de lectina de muérdago de 1 ng / ml en el orden ML III> ML II> ML I. Por el contrario, no se presentaron cambios esenciales dentro de los otros subconjuntos de células T. Del mismo modo, la relación entre las células T y B se mantuvo igual. La muerte preferencial de las células NK pudo ser completamente suprimida por el suero anti-lectina de muérdago.

Por consiguiente, las células NK parecen ser entre las células linfoides una población especialmente sensible a la lectina de muérdago [228]. En un estudio de 40 pacientes con carcinoma de mama o colorrectal operables, fue investigado cómo la terapia de muérdago afecta el número absoluto de células NK y su actividad destructora tanto contra las células K562 como contra sus propias células tumorales y si existe una correlación con el curso clínico y la calidad de vida de los pacientes. Se incrementó el número absoluto de células NK en sangre periférica. Los pacientes sin progresión tuvieron una actividad de células NK significativamente mayor contra las células K562 que los pacientes con progresión. Pero dentro del grupo de progresión, solo los pacientes en estadio IV mostraron una función celular reducida. La actividad de las células NK contra las células K562 no mostró relación con el número de células NK, pero se pudo constatar una relación entre la actividad de las células NK y la progresión de la enfermedad tumoral [229].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Producción de anticuerpos específicos de los extractos de muérdago y proliferación de linfocitos

Ya a fines de la década del 80, se pudo demostrar que los sujetos que recibieron inyección subcutánea de extracto de muérdago producen anticuerpos contra ML I [230], ya que la inyección de extractos de muérdago para el sistema inmune significa la confrontación con antígenos extraños.

Del mismo modo se demostró que la terapia con extractos de muérdago conduce a una proliferación específica de linfocitos, de manera que se activa tanto el sistema inmune humoral, como el celular. Ante todo, esta inducción de la respuesta inmune específica fue atribuida en primer lugar al ML I. Pero entretanto, ahora se sabe que a través de las ML II, ML III o viscotoxinas también se puede llegar a la estimulación de la proliferación de linfocitos y a la formación de anticuerpos [212, 231, 232].

Estos anticuerpos se presentan en pacientes tumorales con terapia de muérdago y también en sujetos sanos que fueron tratados con extractos de muérdago durante un período de tiempo más largo. Los anticuerpos son predominantemente del isotipo IgG (IgG1 e IgG3), pero los anticuerpos anti-ML I y anti-ML III también pueden ser en casos raros del tipo IgE [211, 212, 215, 231]. 

En años posteriores, se pudo identificar de los extractos de muérdago otra lectina, la así llamada lectina de muérdago de unión a la quitina (cbML). Contra esta lectina son inducidos igualmente anticuerpos bajo la terapia de muérdago en pacientes tumorales y sujetos sanos que pertenecen únicamente a la clase IgG.

La incubación de linfocitos con cbML in vitro también se pudo observar un aumento de la proliferación. Una observación interesante aquí fue que los anticuerpos contra cbML también podían detectarse en personas que nunca habían entrado en contacto con extractos de muérdago. Esto está en oposición a las reacciones inmunológicas frente a las ML I, ML III o viscotoxinas, que hasta ahora únicamente se pudieron detectar en individuos que ya tenían contacto con extractos de muérdago. Por lo tanto, probablemente hay algún tipo de "inmunidad natural" a cbML [211, 212, 233].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1

Las células dendríticas representan a las células presentadoras de antígeno más importantes del sistema inmunológico humano, que en su función de vigilante forman un puente entre el sistema inmune inespecífico y específico. Ellas representan un papel importante en la resolución de una enfermedad tumoral y surgen o bien de monocitos o de células progenitoras mieloides [234, 235].

En investigaciones in vitro con células sanguíneas humanas pudo demostrarse que los extractos de muérdago que contienen ML pueden acelerar la maduración de las células dendríticas [236] y que los linfocitos que fueron co-incubados con células dendríticas, fueron estimulados por ellos [234].

Además, se pudo demostrar in vitro que los extractos de muérdago pudieron neutralizar los efectos inmunosupresores de los factores de las células tumorales sobre las células dendríticas [236], de lo cual se deduce posiblemente en un principio básico, de cómo los preparados farmacéuticos de muérdago podrían actuar contra los tumores vía el sistema inmune.

Las células B activadas por las células dendríticas producen anticuerpos en el curso de la terapia de muérdago contra los diversos antígenos del extracto de muérdago, como los anticuerpos ML, los anticuerpos de viscotoxina, etc.[232], los que neutralizan en parte el efecto, de modo que las reacciones locales pueden decrecer con el tiempo en el curso de la terapia constante de muérdago [237].

Última actualización: 27 de febrero 2023/ AT1